Cytotoxic activity of NK cell-derived extracellular vesicles against cancer cells.

Immunforsvaret vårt gir oss et naturlig forsvar mot kreftutvikling. Naturlige dreperceller, også kalt Natural Killer (NK) celler, er en del av immunforsvaret og er spesialiserte på å søke ut og tilintetgjøre kreftceller. Kreftceller kan unngå immunforsvaret, og vil når det skjer vokse til en svulst. NK-cellene er ikke gode til å trenge inn i svulsten, og kan dermed ikke ta livet av kreftcellene. NK-cellenes våpen er giftstoffer som sprøytes inn i kreftcellene når de får direkte kontakt. I tillegg kan NK-cellene produsere små missiler som inneholder gift. Disse missilene slippes vanligvis løs når NK-cellene møter en kreftcelle. På laboratoriet kan vi dyrke NK-celler, og få dem til å slippe ut missilene sine. Vi samler opp missilene, og kan så bruke disse til å drepe kreftcellene. Missilene er veldig små, og har bedre evne til å trenge inn i en svulst. Med dette prosjektet ønsker vi å forstå hvordan missilene lages i NK-cellene, og å bedre forstå hvordan de søker opp og dreper kreftcellene. Vi håper at vi med dette prosjektet vil legge grunnlaget for en fremtidig kreftterapi.

With this project, we will build the basis for developing NK-cell derived extracellular vesicles (NK-EVs) as a new cancer therapeutics. NK cells and CAR-NK cells are already being exploited in therapies against hematological malignancies and solid tumors. With NK-EVs we will leverage on the combined power of the killing capacity of NK cells with that of the advantageous aspects of EVs as natural carriers of biomolecules and tissue penetration. We and others have demonstrated that NK-EVs induce apoptosis of a wide range of cancer cells in vitro, and a few studies have also shown efficacy in vivo. EVs are emerging as a new therapeutic avenue in several disease contexts, but the field needs to address and solve critical bottlenecks to allow their exploitation. This proposal will address two major knowledge needs, which is 1) to determine the mechanism of action of NK-EVs, and 2) to understand the heterogeneity of the NK-EV secretome to define the EV subset inducing cytotoxicity. To address these needs, we will perform CRISPR screens in two cancer cell lines to discover proteins that are necessary for mediating the effects of NK-EVs, further we will define the precise mechanism of action of how NK-EVs deliver their cytolytic cargo, and finally utilize single-EV technologies to dissect the EV secretome form NK cells released under different stimulatory conditions. Results from this study will be used to design production protocols and relevant potency assays which is a prerequisite for developing NK-EVs into a therapeutic product.